《儿童药品临床综合评价技术指南（2022年版 试行）》专家解读

《儿童药品临床综合评价技术指南（2022年版 试行）》专家解读

王晓玲 首都医科大学附属北京儿童医院 药学部主任，主任药师

    近日，《儿童药品临床综合评价技术指南（2022 年版 试行）》由国家药物和卫生技术综合评估中心 （挂靠“国家卫生健康委卫生发展研究中心”）牵头发布，该指南是结合我国现阶段临床实践基础上形成的儿童药品临床综合评价基本规范和技术标准，为系统集成临床用药证据、强化儿童用药保障提供了行业指引。为便于相关人员理解指南内容，做好儿童用药临床综合评价工作，现将有关内容解读如下。

一、起草背景

儿童健康事关家庭幸福和民族未来，加强儿童用药保障是推进儿童健康服务的优先供给的重要内容。2014年，国家有关部门联合印发《关于保障儿童用药的若干意见》，提出启动儿童用药临床综合评价工作要求。经过国家儿童医学中心及区域儿科诊疗机构持续试点验证完善，逐步形成了适宜我国临床使用的儿童药品临床综合评价技术标准和方法工具。

按照《关于开展药品使用监测和临床综合评价工作的通知》（国卫药政函〔2019〕80号）《国家卫生健康委办公厅关于规范开展药品临床综合评价工作的通知》（国卫办药政发〔2021〕16号）等文件要求，在国家卫生健康委药政司全程指导下，国家药物和卫生技术综合评估中心联合国家儿童医学中心等有关单位及专家团队在试点工作基础上，围绕儿童基本用药需求构建基于临床价值的综合评价体系，充分汲取儿童白血病、川崎病、哮喘、退热、抗菌、抗过敏等多个用药领域试点评价研究成果，制定形成《儿童药品临床综合评价技术指南（2022 年版 试行）》。期间历经数轮修订，广泛征求业内专家意见，最终形成该指南。

二、主要内容

指南共有四个章节，分别对评价内容与维度、评价方案设计、评价方法和结果应用转化给予具体指导，并附标准形式报告供研究者参考使用。

1.评价内容与维度

安全性、有效性、经济性、创新性、适宜性和可及性等六个维度是药品临床综合评价的基本维度。指南结合儿童常见多发疾病和复杂疑难疾病用药保障问题，围绕六个维度提出了儿童用药评价的核心指标选择与测量的建议。安全有效是儿童临床用药的基本要求，因此在开展儿童用药临床综合评价具体工作中，均建议提供安全性和有效性方面的评价证据。其他评价维度可根据研究目的、药品特点、儿童疾病别特征、评价数据的可获得性等进行选择和应用，但最终综合评价结果应能够解决临床决策需求。

安全性评估主要涉及药品质量和上市后用药风险两方面。有效性评估以生存时长和生命质量相关终点为首选指标。如果由于决策的时效性要求导致无法通过长时间随访获取终点指标，且在中间指标和终点指标具有强相关性的情况下，可采用合理的替代性中间指标开展评价。考虑到儿童发育特点，安全性和有效性评估建议分年龄段开展。以小儿贫血为例，不同年龄的血红蛋白计数参考区间不同，建议分年龄段评估贫血事件是否发生及严重程度。

经济性评估综合判断成本与健康产出的关系，需要根据研究目的进行指标选择与测量，并根据健康产出类别选择适合的分析方法。例如儿童白血病的治疗周期较长，为了反映全病程疗效，综合评价宜采用基于模型的成本效用分析法，通过效用值计算质量调整生命年作为健康产出指标。

当前儿童用药的整体品种数较少，不同年龄段儿童的适宜剂型缺乏，因此创新性、适宜性和可及性是儿童用药重要的评价维度。创新性评估需要关注药品的全周期是否以儿童用药需求为导向，比如是否有儿童人群剂型和规格等，以进一步推进儿童用药的研发转化与生产。适宜性评估需要关注儿童用药依从性的改善，比如给药途径、适口性、用药周期等，尤其是低龄儿童人群。可及性评估主要考虑用药的可获得性和可负担性，可以通过市场调研梳理当前疾病治疗领域上市药品种类/数量、企业生产/配送能力、医疗机构/药品零售端的分布及配备等信息，通过具体分析所在地区城乡居民实际治疗费用及收入情况进行可及性的综合判断。

2.评价设计

科学严谨的儿童药品临床综合评价设计包括评价背景、评价目的、评价角度、目标人群、待评价药品和对照药品、评价角度及指标选择、研究方法选择。其中，明确、细化研究目的至关重要。评价要以问题为导向，围绕临床上或政策上存在的主要问题提出评价目的。此外，对照药品应尽可能采用具有相同适应证或药理机制的标准治疗方案（如指南推荐或临床常规使用）推荐的药品，尽量避免选择安慰剂对照，整个过程应充分征求权威临床专家意见。比如指南中采用的示例即第二代酪氨酸激酶抑制剂达沙替尼临床综合评价，经过专家咨询与临床常规用药现状分析，对照药物选择的是同类第一代药品伊马替尼。在实施过程中，应根据决策需求选择合适评价维度，采用定性与定量结合的方法，广泛收集相关证据进行分析。考虑到时效性等因素，一般首选系统文献综述方式进行证据收集与整合。但由于儿童用药循证证据普遍不足或质量较低，此种情况下应该增加临床研究等真实世界研究证据的收集与使用。一般首选基于医疗数据的回顾性研究，指南中提供了两项示例作为参考。当单家医疗机构医疗数据代表性不足时，可以根据评价需求启动多中心真实世界研究补充证据。目前，已启动儿童白血病和哮喘用药多中心临床综合评价试点项目，对多中心合作机制与模式进行更多新的探索与实践。

3.评价方法

评价方法的选择应该与研究目的和研究设计相匹配，可以对不同的评估维度选择不同的评价方法，建议首先对现有的文献证据进行系统梳理，即开展二次文献研究工作。

从儿童白血病和儿童哮喘用药临床综合评价的试点研究经验看，首选系统文献综述方法进行安全性和有效性的评估。采用指南推荐的标准流程，依据PICOS原则，明确研究问题，制定文献检索策略。除了常见中英文数据库之外，还建议检索疾病领域相关的数据库、国内外临床试验注册登记平台等，获得儿童人群中的二次文献证据。但是，临床试验中纳入儿童人群样本量少、已发表儿童人群研究的数量较少、质量层次不齐，需要补充真实世界证据。实证研究中，首选医疗机构电子病例数据进行回顾性研究。由于医院信息系统大多是以记录诊疗信息为目的进行设计，因此数据治理问题是开展回顾性研究时需要重点关注的问题。需要组建临床、药学、信息、统计等多学科团队，预先设计科学的真实世界研究方法，确定数据提取字段与标准，从信息庞大的信息系统中获得所需要的数据，同时做好医疗信息数据的保密与脱敏工作。

药物经济学模型和预算影响分析模型主要用于补充经济性维度的证据，该部分的研究需要由有相关专业知识背景的研究者开展研究。以儿童白血病用药的成本效用分析模型为例，模型构建参考了国内外已发表的该疾病领域的研究模型，并通过临床专家咨询进一步调整，使其能更好地模拟疾病进展。

4.基于多准则决策分析的药品综合价值判断

评价工作是以临床需求为导向，因此研究结果需要助力解决临床实际问题。通过多准则决策分析，对儿童用药临床综合评价的多维度证据进行综合，依据专家组打分进行指标赋分和分值计算，最终形成推荐意见。

儿童用药临床综合评价专家组成员应从专家库中随机抽取，其构成需突出多学科特点，临床和药学的专家需要在疾病治疗领域具有丰富经验。由于结果受到专家打分的影响，因此研究者应基于评价结果，简要、明确地介绍相关信息，以便不同学科专家理解评价实施的全过程。评价维度和指标应考量儿童特点，经过严格的专家论证进行审阅与赋权，分值计算需要有明确的赋分标准，选择合适的统计分析方法处理评分结果，并且需要注意做好质控。综合评判需要考虑儿童疾病别的不同特征，从疾病诊疗现状、临床用药情况等角度有侧重性和针对性地进行证据整合，最终参考《药品临床综合评价管理指南（2021年版 试行）》内容分为A、B、C、D四个级别的推荐意见。

三、未来影响

儿童用药的特殊性对开展药品临床综合评价工作提出更高和更复杂的要求。该指南遵循国家管理指南的原则，突出儿童用药供应保障决策的需求，旨在提高卫生行业开展儿童药品临床综合评价的科学性和规范性。各单位可参考该指南开展相关评价工作，并在实践中总结经验，向指南编写组适时反馈，以促进指南不断完善。

该指南的发布对我国持续优化儿童健康服务供给、强化儿童用药保障体系具有重大意义，为临床合理选用儿童药品及不断提升儿童药学管理水平提供了技术标准，为持续完善儿童用药管理机制及相关政策提供有效工具，全面助力我国儿童医药资源优化配置、儿童医药研发创新生态建设及临床儿科合理用药。